2021年(nian)3月CDE發布《皮膚外用化學仿(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)研(yan)究技術指(zhi)導原(yuan)則(ze)（試行）》，明確應(ying)(ying)對(dui)(dui)仿(fang)制(zhi)(zhi)品(pin)與參比(bi)制(zhi)(zhi)劑的(de)(de)(de)流(liu)變特性(xing)（包(bao)括剪切應(ying)(ying)力(li)與剪切速(su)率的(de)(de)(de)完(wan)整(zheng)流(liu)動曲線(xian)，屈服應(ying)(ying)力(li)和蠕變試驗(yan)、線(xian)性(xing)粘彈(dan)性(xing)響(xiang)應(ying)(ying)）進(jin)行對(dui)(dui)比(bi)研(yan)究。指(zhi)導原(yuan)則(ze)中(zhong)(zhong)涉及到的(de)(de)(de)流(liu)變學特征的(de)(de)(de)評估過(guo)程需要(yao)借(jie)助流(liu)變儀(yi)的(de)(de)(de)幫(bang)助，其中(zhong)(zhong)流(liu)變儀(yi)對(dui)(dui)藥(yao)品(pin)黏(nian)度(du)的(de)(de)(de)測(ce)定收錄于2020年(nian)版《中(zhong)(zhong)國藥(yao)典四部》通則(ze)0633第三法中(zhong)(zhong)。接下來將以半固(gu)體制(zhi)(zhi)劑為例，介紹(shao)上海保圣RH-30流(liu)變儀(yi)在處(chu)方(fang)工藝開發過(guo)程中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)應(ying)(ying)用。

1.流(liu)動曲線

半(ban)固體(ti)制(zhi)劑一般屬(shu)于(yu)剪(jian)切(qie)變稀的(de)非牛頓流(liu)體(ti)。利用(yong)上海保圣RH-30流(liu)變儀可以得到樣品剪(jian)切(qie)速率(lv)由低到高的(de)流(liu)動曲線，來模擬半(ban)固體(ti)制(zhi)劑從靜(jing)置，到管(guan)內擠出，再(zai)到涂抹(mo)使用(yong)的(de)情(qing)況。低剪(jian)切(qie)（≤0.01s-1）用(yong)于(yu)評(ping)估分散體(ti)系(xi)沉降行(xing)為；中剪(jian)切(qie)（1~100s-1）用(yong)于(yu)評(ping)估品在(zai)運輸(shu)、搖晃、攪拌過(guo)程中的(de)穩定性；高剪(jian)切(qie)（>1000s-1）用(yong)于(yu)評(ping)估快速涂抹(mo)過(guo)程中的(de)易(yi)用(yong)性。

2.黏度溫度曲線(xian)

半(ban)固體(ti)制(zhi)劑(ji)(ji)的黏(nian)度(du)除了受剪切(qie)力影響(xiang)(xiang)，也受環境溫(wen)度(du)影響(xiang)(xiang)。通過流變儀可給出半(ban)固體(ti)制(zhi)劑(ji)(ji)黏(nian)度(du)溫(wen)度(du)虛線，預(yu)測(ce)半(ban)固體(ti)制(zhi)劑(ji)(ji)在不同溫(wen)度(du)下儲存(cun)的穩定性。

3.屈服應力

屈(qu)服(fu)應(ying)(ying)力(li)(li)可通過應(ying)(ying)力(li)(li)-應(ying)(ying)變(bian)曲(qu)線測得，代表樣品(pin)(pin)流動(dong)需要的最小(xiao)剪切力(li)(li)。屈(qu)服(fu)應(ying)(ying)力(li)(li)反應(ying)(ying)制劑內部微(wei)觀結構及微(wei)粒間相(xiang)互作(zuo)用。屈(qu)服(fu)力(li)(li)越大，其(qi)分散相(xiang)聚集或沉降(jiang)的阻(zu)力(li)(li)越大，速度(du)越慢，越有利于(yu)體(ti)系穩定(ding)，是(shi)評估半固體(ti)制劑體(ti)系物理學穩定(ding)性(xing)的重(zhong)要參數。但屈(qu)服(fu)應(ying)(ying)力(li)(li)過大也會導致(zhi)藥品(pin)(pin)擠出或傾倒困難，使(shi)用便利性(xing)降(jiang)低。確(que)定(ding)目標產(chan)品(pin)(pin)屈(qu)服(fu)應(ying)(ying)力(li)(li)，是(shi)半固體(ti)制劑處方工藝開發過程(cheng)中需考慮(lv)的問(wen)題之一。

4.線(xian)性黏彈性

半固(gu)(gu)體制劑黏彈性(xing)特征說明半固(gu)(gu)體兼具液(ye)體和(he)固(gu)(gu)體的性(xing)質(zhi)。一般(ban)來說，藥物有(you)效成分(fen)的含量、分(fen)散(san)狀態、液(ye)滴粒徑大(da)小(xiao)與分(fen)布(bu)會對樣品(pin)(pin)的彈性(xing)模量造成直接影(ying)響。了解(jie)不同工藝或配(pei)方對產(chan)品(pin)(pin)黏彈性(xing)模量的影(ying)響差(cha)異，就能為產(chan)品(pin)(pin)質(zhi)控或配(pei)方研發提供方向。

5.蠕變與恢復

蠕變(bian)(bian)恢復的測試原理為施加(jia)固定(ding)的剪(jian)切力持續一段時間(jian)，使(shi)樣品產生(sheng)形變(bian)(bian)；之后(hou)撤去剪(jian)切力，樣品由于彈(dan)性(xing)(xing)的存在(zai)，形變(bian)(bian)會有一定(ding)程度(du)的恢復；而黏(nian)性(xing)(xing)的存在(zai)又使(shi)形變(bian)(bian)不能恢復。施加(jia)的力一般(ban)需在(zai)線性(xing)(xing)黏(nian)彈(dan)區內，蠕變(bian)(bian)時間(jian)要使(shi)樣品達到穩態。

6.觸變性

觸變性是一種(zhong)可(ke)逆的(de)(de)溶膠現象，普遍存在于高分子懸浮液中，代表流體粘度(du)對時間(jian)的(de)(de)依(yi)賴性。流變儀可(ke)測定半固(gu)體制(zhi)劑的(de)(de)觸變環，觸變環面(mian)積越大，說明(ming)(ming)制(zhi)劑需要(yao)更久的(de)(de)時間(jian)回復(fu)初始黏度(du)及微觀結構，進而表明(ming)(ming)制(zhi)劑內部(bu)結構更細(xi)碎也(ye)更易碎，為制(zhi)劑的(de)(de)處方工藝篩選指明(ming)(ming)方向。